结肠旁植入氟尿嘧啶缓释剂化疗的药代动力学实验研究
作者：朱雯怡 范跃祖 阎波 包炎毅 侯坤。
【摘要】 ［目的］ 探讨结肠旁植入氟尿嘧啶缓释剂化疗的药代动力学变化及其意义。［方法］ 健康成年杂种犬25只分为实验组（20只）和对照组（5只）。手术经腹乙状结肠旁单点植入氟尿嘧啶缓释剂（中人氟安）200mg，门静脉留置插管。按不同时段取距植药点不同距离的组织、不同站点的淋巴结以及外周、门静脉血样，HPLC法检测药物浓度。［结果］ 植药点局部组织和淋巴结药物浓度以植药点为中心随距离增加浓度递减；门静脉、局部组织及淋巴结的药物浓度随着植药时间的延长递减；植药后15天，距植药点15cm处组织浓度为0.101±0.015μg/g，肠系膜淋巴结浓度为0.204±0.059μg/g，门静脉内药物浓度0.102μg/ml，均大于抑瘤浓度(0.1μg/ml)。［结论］ 结肠旁植入氟尿嘧啶缓释剂化疗能使局部组织、淋巴结以及门静脉血持久维持较高的有效药物浓度，可作为预防和治疗结直肠癌术后局部复发和肝转移的一种有效的辅助化疗手段。
【关键词】 结直肠肿瘤 植入化疗 氟尿嘧啶 缓释剂 药代动力学。
Abstract: ［Purpose］ To explore the pharmacokinetics and its significance of chemotherapy via para—colon approach implanted with sustained—release preparation 5—fluorouracail. ［Methods］ Twenty—five adult hybrid dogs were divided into two groups(chemotherapy group,20 dogs; control group, 5 dogs). Sustained—release preparation 5—fluorouracail(Zhong Ren Fu An, 200mg) was imbedded at one point in para—sigmoid colon via abdomen operation. A pipe was inserted into portal vein for collecting blood samples. At different time points, tissue samples in different distance from the imbed point and different lymphoid node and blood samples from periphery and portal vein were collected to be taken for drug concentration measurement in HPLC method. ［Results］ The drug concentration of local tissue and different lymphoid node decreased gradually at distance increase around the imbed point. The drug concentration of portal vein, local tissue and lymphoid node also decreased at time prolong. At 15 days point, drug concentration of tissue 15cm away from imbed point(0.101±0.015μg/g),mesentery lymphoid node(0.204±0.059μg/g) and portal vein（0.102μg/ml）were all more than treatment concentration(0.1μg/ml). ［Conclusions］ The chemotherapy of via para—colon approach implanted with sustained—release preparation 5—fluorouracail may maintain lasting, effective and high concentration in tissue, lymphoid node and portal vein. It is an effective and secondary chemotherapy of prevention and treatment for local recurrence and live metastasis in postoperative patients with colon—rectum cancer.
Key words: colorectal neoplasms; implant chemotherapy; fluorouracil; sustained—release preparations;。
pharmacokinetics。
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）患者的5年生存率仅为50％左右，局部复发和肝转移是预后不良的主要原因[1]。临床上采用的肠腔化疗、腹腔化疗及门静脉灌注化疗等[2]区域性化疗方法，虽然提高了局部有效药物浓度，减少了全身毒副反应，但有效药物浓度维持时间短，限制了疗效的发挥。近几年来，缓释化疗药物的出现，为植入化疗疗效的充分发挥提供了技术支持，临床逐渐开始应用，但其药代动力学尚有待于进一步研究。本研究通过动物实验，经腹植入缓释氟尿嘧啶（中人氟安），观察药物在组织和血液中的药代动力学，探讨局部植入化疗预防和治疗结直肠癌术后复发转移的可行性。
1 材料与方法。
1.1 实验材料。
实验用植入化疗药为氟尿嘧啶缓释剂型（中人氟安，规格100mg/瓶，芜湖中人药业有限责任公司生产）。皮下埋藏灌注器（KG—Ⅰ，河北科光医疗器械公司）；P200—Ⅱ型高效液相色谱仪/WDL95色谱工作站(大连依利特科学仪器公司)。色谱条件，流动相：甲醇—水(5∶95，V/V)；流速：0.8～1.0ml/min；检测器：紫外分光光度计，检测波长：266nm。XW—80A型旋涡混合器；LXJ—Ⅱ离心沉淀机；PT—MR2100组织匀浆机。
1.2 动物实验。
健康成年杂种犬20只（由安徽医科大学实验动物中心提供），平均体重(10±2)kg，雌雄不分。分笼饲养2周。
实验前24h禁食，自由饮水，以3% 戊巴比妥钠（30mg/kg）腹腔麻醉，上腹正中切口入腹。门静脉留置导管，置管灌注器固定于皮下，备取血。结肠旁单点植入中人氟安200mg，并分别于12、24、36、72、96、120、144、240、360h抽取外周及门静脉血各2.5 ml。在植药后3、5、7、10、15天分别处死4只，以植药点为中心，分别距植药点0、3、5、7、10、15cm处取组织样及肠系膜根部各站点的淋巴结(重量≥0.5g)，分别密封。所有取样—5℃以下保存，7天内上机检测药物浓度。