SLC26蛋白家族成员功能及意义的研究进展
[摘要] 目前研究发现人类许多疾病与离子通道蛋白相关，故对于离子通道蛋白如何参与人类疾病的发展已成为各大学者的研究热点。SLC26阴离子通道蛋白家族作为目前一类研究较多的离子通道蛋白，具有成员多、结构功能复杂多样等特点，可作为SO42—转运蛋白、阴离子交换器、阴离子通道蛋白等在组织上的特异性表达来发挥其功能，SLC26阴离子通道蛋白家族的表达及功能受多种机制调节，其家庭成员结构及功能变化与人类先天性营养不良、先天性氯化物腹泻、先天性耳聋及消化道疾病等多种人类疾病相关。本文就SLC26蛋白家族其结构功能、各家族成员及其主要功能、相关调节因素及其与相关疾病的关系等进行综述。
[关键词] SLC26蛋白家族;SLC26蛋白结构功能;相关调节因素。
近年来诸多研究发现离子通道蛋白可通过调节细胞膜电位、改变细胞形态、细胞内外离子浓度差及pH值的变化、改变表达部位及功能活性等参与调节肿瘤的血管形成、增殖、转移及凋亡等，为探究肿瘤发生机制、预防及治疗提供了新的思路[1—3]。SLC26是既SLC4蛋白家族后发现的另一组阴离子蛋白家族，其结构复杂，生理功能多样，目前发现其家庭成员有11个[4]。研究发现，该家族成员基因突变与先天性营养不良、先天性氯化物腹泻、先天性耳聋等疾病密切相关[5—7]。本文就SLC26蛋白家族的结构功能、各家族成员及其主要功能、相关调节因素及其与相关疾病的关系等作一浅述。
研究发现SLC26成员共有11个，但推测SLC26 A10可能是一个假基因[4]。SLC26家族蛋白是由700～1000个氨基酸组成，家族成员之间存在21%～43%的氨基酸同源性[8]，多肽性特征在N末端细胞质结构域，有10～14个疏水跨膜结构域[9]和胞质C—末端的硫酸盐转运蛋白、抗因子(STAS)结构域[8]。SLC26基因家族编码多种阴离子交换剂和阴离子通道，运送各种阴离子，包括氯离子、HCO3—、硫酸盐、草酸盐、I—和甲酸盐[10]。海洋细菌的SLC26家族可能运输HCO3—的相关SulP蛋白质，其提供的硫酸盐成分可用于抗生素生物合成。SLC26蛋白家族的功能特点与ClC家族相似[11]。哺乳动物的SLC26阴离子蛋白家族存在二聚体，其结构的装配能够影响其生理功能[4]。SLC26家族成员在组织器官中特异性表达并赋予其特异功能，其特异性表达发生变化、蛋白部位迁移、基因缺失都能引起细胞内外离子流的改变，从而导致组织器官功能的变化。
2.1 SLC26A1和SLCA6A2可作为SO42�C转运蛋白。
SLC26家族中SLC26A1和SLCA6A2是最亲密的成员，SLC26A1作为SLC26阴离子蛋白家族的第1个成员，早在1985年Meier等[12]在人类肝脏和肾脏组织中检测到，在其他组织也有少量表达，如胰腺和睾丸组织[13—14]，SLC26A1的主要生理功能是作为SO42—转运蛋白[15]，也能运输少量的氯离子[12]。有报道称SLC26A1转运草酸盐和转运硫酸盐具有相似性[16—17]，但其具体机制尚不清楚。SLC26A1通过介导细胞外的卤化物和调节细胞外pH能够增强对SO42—的摄取，表明其生理功能不是作为SO42—/Cl—交换器功能[17]。Hastbacka等[18]最初发现SLC26A2蛋白，后续在大多数上皮组织和结缔组织中均被检测到，尤其是在肋软骨和小肠组织中有高度表达，由于与SLC26A1在结构上相似性高，故其生理功能与SLC26A1也十分相似，可作为SO42—/Cl—运输，SLC26A2在蛋白多糖合成时可提供硫酸盐，发挥对蛋白多糖进行硫酸化的作用，这一作用对软骨发育十分重要[19]。SLC26A11在上皮组织中广泛表达，其主要参与介导SO42—转运功能[20]。但目前相关研究甚少，具体生理机制仍待一步研究。
2.2 SLC26A3、SLC26A4、SLC26A6可作为阴离子交换器。
SLC26阴离子蛋白家族成员中发挥阴离子交换器的有SLC26A3、SLC26A4、SLC26A6及SLC26A8。SLC26A3和SLC26A6多在上皮组织的管腔膜上表达，SLC26A6是一种由738个氨基酸残基组成的跨膜蛋白，编码SLC26A6的基因位于第3号常染色体短臂上(3p21.3)，含有20个外显子[21]。有研究表明SLC26A6表达具有明显的组织特异性，其结构功能与SLC26A3存在相似性，参与Cl—的吸收及HCO3—的分泌[22]。宋莹等[23]实验发现尽管在胰腺导管上皮细胞腔面膜管SLC26A3和SLC26A6均表达，其介导的细胞内Cl—和细胞外HCO3—的跨膜交换比例是不同的。一般认为，SLC26A3介导2Cl—/1HCO3—交换，而SLC26A6介导1Cl—/2HCO3—交换[24]。SLC26A4在甲状腺滤泡膜、内耳、肾皮质集合管以及唾液腺上有高度表达[25]，参与I—转运以及Cl—/HCO3—交换。在肾上腺组织上表达的SLC26A4参与调节醛固酮的分泌[26]。SLC26A8在睾丸组织特异性表达，据最新报道[27]其在男性生殖系统中作为一种阴离子交换剂参与调节氯离子、硫酸盐、草酸的运输，从而对男性生殖系统功能发挥一定的调节作用。
2.3 SLC26A7、SLC26A9和SLC26A5可作为阴离子通道蛋白。
SLC26家族中可作为阴离子通道蛋白的成员包括SLC26A7和SLC26A9，SLC26A7在肾脏、内皮小静脉组织中有高度表达[28]。Lin等[29]研究报道，SLC26A9在正常胃黏膜上皮组织、肺组织中有高度表达。曾有报道称，这两种蛋白在非洲爪蟾卵母细胞中参与氯离子、硫酸及草酸的运输[30]。SLC26A7位于人类第8号染色体上，其完整的序列为1971 bp，含656个氨基酸。SLC26A7与SLC26A2、SLC26A3有50%以上的相似性[30]，但其生理功能却不同。SLC26A7可作为选择性的氯离子通道，曾报道其在肾脏组织通过介导氯离子、硫酸盐、草酸盐的转运从而参与肾脏电解质平衡的调节[10]。在爪蟾卵母细胞和HEK细胞实验中发现SLC26A7作为高选择性的氯离子通道是以最小的HCO3—来参与[31]，但其具体的生理功能机制有待进一步研究证实。SLC26A9位于人类1号染色体上的1q31～32，其完整的cDNA序列包括2373 bp，编码791个氨基酸的蛋白质。SLC26A9有两个糖基化位点Asn153和Asn156。Profile Scan分析SLC26A9序列揭示其结构存在ST(AA187～497)和STAS(AA520～ 733)两个结构域[30]。小鼠的SLC26A9和人类SLC26A9的C端均存在Ⅰ型的PDZ蛋白结构域。SLC26A9的C—端由与PDZ蛋白相互作用的序列构成，其在胞内蛋白N末端结构域和胞外C—末端结构域含有9个跨膜结构[30]。SLC26A9在组织特异性表达，其生理功能十分复杂，推测SLC26A9的主要生理功能模式有Cl—/HCO3—交换器、氯离子通道、钠氯共转运体三种[32]，这三种生理功能在特定组织中发挥的具体功能仍需要进一步探索研究。既往研究表明在哺乳动物SLC26A5不发挥转运蛋白的功能，而是作为分子马达[33]，但最新研究发现其仍转运蛋白，只是相对于其他家族蛋白，作为一种相对较弱的Cl—/HCO3—逆向转运蛋白[33—34]。